CNRS - AIX MARSEILLE UNIV : UMR7257

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Activation et régulation des voies Imd et JAK/STAT de Drosophile

Responsable Philippe LEONE

Coordinateur : Philippe Léone

La voie Imd est principalement nécessaire à la défense de l’hôte contre des infections bactériennes Gram-négatives [Lemaitre et al., 1995] et est activée par des récepteurs de la famille des protéines de reconnaissance du pepditoglycane, PGRP-LC [Chloe et al, 2002] [Gottar et al., 2002] et PGRP-LE [Takehana et al., 2004].

Régulation de la voie Imd par PGRP-LF. [Basbous et al., 2011]

PGRP-LF est un régulateur négatif spécifique de la voie Imd [Maillet et al., 2008]. PGRP-LF contient une petite partie intracellulaire de 23 résidus, un domaine transmembranaire et deux domaines extracellulaires de type PGRP (LFw et LFz). Il a été proposé que PGRP-LF agit en tant que leurre en diminuant la concentration de peptidoglycane. Nous avons déterminé la structure cristalline des deux domaines extracellulaires de PGRP-LF, LFw et LFz, à 1,72 et 1,94 Å de résolution, respectivement. Les structures montrent que les domaines LFw et LFz ne possèdent pas la crevasse classique de fixation du PGN. Par conséquent, ils ne sont pas capables de lier le peptidoglycane, ce qui a été confirmé au niveau biochimique. Grâce à l’utilisation de la résonance plasmonique de surface (SPR) nous avons montré que l’ectodomaine de PGRP-LF interagit avec PGRP-LCx, le récepteur de la voir Imd. En conclusion, nos résultats suggèrent un mécanisme de régulation négative de la voie Imd basée sur la compétition entre PGRP-LCa et PGRP-LF pour la liaison à PGR-LCx.

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Réponse antivirale [Coste et al., 2012]

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Le gène CG11501 de Drosophila melanogaster est régulé positivement à la suite d’une piqûre septique et il a été montré que cette régulation implique la voie de signalisation JAK/STAT [Boutros et al., 2002]. De plus, un crible par ARN interférence sur l’ensemble du génome en cellules de Drosophile a identifié le gène CG11501 comme étant un régulateur négatif de la voie JAK/STAT, même si le mécanisme précis reste inconnu [Muller et al., 2005]. Le gène CG11501 code pour une petite protéine riche en cystéines que nous avons appelée Diedel. Diedel contient 115 acides aminés, dont 10 cystéines. De façon intéressante, les séquences homologues à Diedel sont trouvées exclusivement chez les Drosophiles, le puceron Acyrthosiphon pisum, et certains virus d’insectes à ADN des familles Baculoviridae et Ascoviridae. Nous avons résolu la structure cristalline de Diedel à 1,15 Å de résolution par SIRAS en utilisant un dérivé iodé. Diedel est composé de deux sous domaines SD1 et SD2. SD1 est composé d’un feuillet beta antiparallèle couvert par une hélice alpha et montre un repliement de type ferredoxine. SD2 révèle un nouveau type de repliement fait de boucles connectées par des ponts dissulfures. Une analyse détaillée de la structure a fait apparaître l’existence d’un îlot conservé de résidus hydrophobes à la surface qui pourrait constituer un site de liaison protéine/protéine. L’existence de deux conformations cis et trans pour la proline 52 est une caractéristique intéressante parce qu’il a été montré que l’isomérisation cis/trans joue un rôle dans certains mécanismes physiologiques. En conclusion, nous proposons une fonction extracellulaire de signalisation pour Diedel, ce qui est en accord avec son rôle proposé comme régulateur négatif de la voie JAK/STAT.

Notes


[Lemaitre et al., 1995] Lemaitre B, Kromer-Metzger E, Michaut L, Nicolas E, Meister M, Georgel P, Reichhart JM, Hoffmann JA (1995) Proc Natl Acad Sci U S A 92 9465-9

[Chloe et al, 2002] Choe KM, Werner T, Stoven S, Hultmark D, Anderson KV (2002) Science 296 359-62

[Gottar et al., 2002] Gottar M, Gobert V, Michel T, Belvin M, Duyk G, Hoffmann JA, Ferrandon D, Royet J (2002) Nature 416 640-4

[Takehana et al., 2004] Takehana A, Yano T, Mita S, Kotani A, Oshima Y, Kurata S (2004) EMBO J 23 4690-700

[Basbous et al., 2011] Basbous N, Coste F, Leone P, Vincentelli R, Royet J, Kellenberger C, Roussel A (2011) EMBO Rep 12 327-33
2011
[Maillet et al., 2008] Maillet F, Bischoff V, Vignal C, Hoffmann J, Royet J (2008) Cell Host Microbe 3 293-303

[Coste et al., 2012] Nope
[Boutros et al., 2002] Boutros M, Agaisse H, Perrimon N (2002) Dev Cell 3 711-22

[Muller et al., 2005] Muller P, Kuttenkeuler D, Gesellchen V, Zeidler MP, Boutros M (2005) Nature 436 871-5
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