{"id":12484,"date":"2026-08-26T10:57:40","date_gmt":"2026-08-26T09:57:40","guid":{"rendered":"https:\/\/www.afmb.univ-mrs.fr\/?p=12484"},"modified":"2026-08-26T12:15:47","modified_gmt":"2026-08-26T11:15:47","slug":"the-work-of-ashleigh-shannon-and-colleagues-is-highlighted-in-cnrs-biologie-and-the-journal-la-marseillaise","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.afmb.univ-mrs.fr\/en\/2026\/08\/26\/the-work-of-ashleigh-shannon-and-colleagues-is-highlighted-in-cnrs-biologie-and-the-journal-la-marseillaise\/","title":{"rendered":"The work of Ashleigh Shannon and coll. is highlighted by CNRS biologie and the newspaper “La Marseillaise”!"},"content":{"rendered":"\n

Une \u00e9tude publi\u00e9e dans la revue PNAS <\/em>apporte la premi\u00e8re preuve structurale directe d’un m\u00e9canisme chimique fondamental, th\u00e9oris\u00e9 depuis cinquante ans, utilis\u00e9 par les polym\u00e9rases pour copier l’information g\u00e9n\u00e9tique. Au-del\u00e0 de cette avanc\u00e9e en biologie mol\u00e9culaire, les r\u00e9sultats ouvrent une nouvelle strat\u00e9gie pour d\u00e9velopper des analogues de nucl\u00e9otides capables d’\u00e9chapper aux m\u00e9canismes de r\u00e9paration du SARS-CoV-2 et d’autres virus \u00e0 ARN, afin d’am\u00e9liorer l’efficacit\u00e9 des antiviraux.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Une \u00e9nigme mol\u00e9culaire enfin r\u00e9solue<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Les analogues de nucl\u00e9otides constituent une famille importante de m\u00e9dicaments antiviraux. En imitant les nucl\u00e9otides naturels, ils sont incorpor\u00e9s par les polym\u00e9rases virales lors de la synth\u00e8se de l’ARN et interrompent la r\u00e9plication du virus. Cette strat\u00e9gie est notamment utilis\u00e9e contre la Covid-19.
Cependant, de nombreux virus \u00e0 ARN, comme le SARS-CoV-2 ou les ar\u00e9navirus responsables notamment de la fi\u00e8vre de Lassa, disposent d’un m\u00e9canisme de \u00ab relecture \u00bb. Une enzyme appel\u00e9e exonucl\u00e9ase d\u00e9tecte les nucl\u00e9otides modifi\u00e9s et les retire de l’ARN viral, r\u00e9duisant ainsi l’efficacit\u00e9 des traitements.
Depuis les ann\u00e9es 1970, les scientifiques supposaient que l’incorporation des nucl\u00e9otides par les polym\u00e9rases reposait sur un m\u00e9canisme chimique dit SN2, caract\u00e9ris\u00e9 par une inversion de la configuration du phosphate alpha. Cette hypoth\u00e8se, fond\u00e9e notamment sur les travaux pionniers de Fritz Eckstein et ensuite confort\u00e9e par les \u00e9tudes structurales de Tom Steitz sur les polym\u00e9rases, n’avait toutefois jamais \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e directement.<\/p>\n\n\n\n

Une observation en direct de la r\u00e9action gr\u00e2ce \u00e0 la cryomicroscopie \u00e9lectronique<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Gr\u00e2ce \u00e0 une structure obtenue par cryo-microscopie \u00e9lectronique \u00e0 une r\u00e9solution de 2,39 \u00c5, les scientifiques, dans un article publi\u00e9 dans la revue PNAS<\/em>, ont pu visualiser directement l’incorporation de nucl\u00e9otides modifi\u00e9s contenant un groupement phosphorothioate par la polym\u00e9rase du SARS-CoV-2.
Ils montrent que cette enzyme incorpore pr\u00e9f\u00e9rentiellement l’isom\u00e8re Sp de ces mol\u00e9cules. Lors de cette r\u00e9action, une inversion de configuration du phosphate alpha se produit bien, comme le pr\u00e9voyait le m\u00e9canisme SN2. Cette inversion aboutit \u00e0 la formation d’une liaison Rp-phosphorothioate \u00e0 l’extr\u00e9mit\u00e9 de l’ARN viral, apportant ainsi la premi\u00e8re preuve structurale directe de ce m\u00e9canisme universel chez les polym\u00e9rases.<\/p>\n\n\n\n

Concevoir des antivirus que le virus ne peut plus r\u00e9parer<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Cette inversion de configuration produit une cons\u00e9quence inattendue. Contrairement \u00e0 ce qui avait \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 pour certaines exonucl\u00e9ases agissant sur l’ADN, les exonucl\u00e9ases \u00e0 ARN du SARS-CoV-2 et des ar\u00e9navirus ne sont pas capables d’exciser cette liaison Rp-phosphorothioate.
Les analogues de nucl\u00e9otides portant cette modification pourraient ainsi \u00eatre int\u00e9gr\u00e9s dans l’ARN viral tout en \u00e9chappant au syst\u00e8me de r\u00e9paration du virus. Ils conserveraient donc leur activit\u00e9 antivirale, offrant une nouvelle strat\u00e9gie pour contourner l’une des principales causes de r\u00e9sistance aux traitements actuels.
Les scientifiques montrent \u00e9galement que les exonucl\u00e9ases humaines pr\u00e9sentent une s\u00e9lectivit\u00e9 diff\u00e9rente, ce qui laisse entrevoir la possibilit\u00e9 de d\u00e9velopper des mol\u00e9cules ciblant sp\u00e9cifiquement les virus, tout en limitant les effets sur les cellules de l’h\u00f4te.<\/p>\n\n\n\n

Une strat\u00e9gie prometteuse contre plusieurs familles de virus<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Au-del\u00e0 du SARS-CoV-2, cette approche pourrait \u00eatre appliqu\u00e9e aux ar\u00e9navirus, responsables de maladies graves telles que la fi\u00e8vre de Lassa, ainsi qu’\u00e0 d’autres virus \u00e0 ARN poss\u00e9dant des exonucl\u00e9ases similaires.
Les prochaines \u00e9tapes viseront \u00e0 optimiser ces analogues de nucl\u00e9otides sous forme de prodrogues, \u00e0 \u00e9valuer leur efficacit\u00e9 lors d’\u00e9tudes pr\u00e9cliniques et \u00e0 \u00e9tendre cette strat\u00e9gie \u00e0 d’autres virus. Cette d\u00e9couverte r\u00e9sout une question fondamentale de biochimie d\u00e9battue depuis pr\u00e8s d’un demi-si\u00e8cle et ouvre de nouvelles perspectives pour le d\u00e9veloppement d’antiviraux plus efficaces.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/p>\n\n\n\n

\u00a9 Shannon<\/p>\n\n\n\n

Figure : M\u00e9canisme d\u2019incorporation des analogues de nucl\u00e9otides par la polym\u00e9rase du SARS-CoV-2.<\/strong> L\u2019incorporation (figure a) de l\u2019isom\u00e8re Sp du nucl\u00e9otide modifi\u00e9 entra\u00eene une inversion de configuration au niveau du phosphate alpha. L\u2019atome de soufre est d\u00e9tect\u00e9 par une densit\u00e9 \u00e9lectronique plus importante que celle d\u2019un oxyg\u00e8ne ((figure b), produisant une liaison Rp-phosphorothioate r\u00e9sistante \u00e0 l\u2019exonucl\u00e9ase virale (figure c).<\/p>\n\n\n\n

En savoir plus :<\/strong> Shannon A, Fattorini V, Sartre C, Chazot A, Moussa A, Sommadossi JP, Zhu Y, Wang M, Shi H, Ferron F, Alvarez K, Canard B. Consecutive catalytic steps of viral RNA polymerase and exonuclease suggest a way to overcome intrinsic nucleotide analogue resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Jun 16;123(24):e2605725123. doi: 10.1073\/pnas.2605725123<\/a>. Epub 2026 Jun 9. PMID: 42263136<\/p>\n\n\n\n

Contact<\/h2>\n\n\n\n

Bruno Canard<\/p>\n\n\n\n

Directeur de recherche CNRS<\/p>\n\n\n\n

bruno.canard@univ-amu.fr<\/a><\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

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