Réplicases Virales : Structure Mécanisme et Drug-Design

Responsable Bruno CANARD

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Toscana virus nucleoprotein oligomer organization observed in solution. (2017) Baklouti A, Goulet A, Lichiere J, Canard B, Charrel RN, Ferron F, Coutard B, Papageorgiou N. Acta Crystallogr D Struct Biol 73 650-659 PMID:28777080
Toward the identification of viral cap-methyltransferase inhibitors by fluorescence screening assay. (2017) Aouadi W, Eydoux C, Coutard B, Martin B, Debart F, Vasseur JJ, Contreras JM, Morice C, Querat G, Jung ML, Canard B, Guillemot JC, Decroly E. Antiviral Res in press PMID:28676301
Antiviral activity of [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-ones against chikungunya virus targeting the viral capping nsP1. (2017) Gigante A, Gomez-SanJuan A, Delang L, Li C, Bueno O, Gamo AM, Priego EM, Camarasa MJ, Jochmans D, Leyssen P, Decroly E, Coutard B, Querat G, Neyts J, Perez-Perez MJ. Antiviral Res. PMID:28619679
Biochemical principles and inhibitors to interfere with viral capping pathways. (2017) Decroly E, Canard B. Curr Opin Virol 24 87-96 PMID:28527860
Substrate selectivity of Dengue and Zika virus NS5 polymerase towards 2'-modified nucleotide analogues. (2017) Potisopon S, Ferron F, Fattorini V, Selisko B, Canard B. Antiviral Res 140 25-36 PMID:28041959
Filovirus proteins for antiviral drug discovery: Structure/function bases of the replication cycle. (2017) Martin B, Canard B, Decroly E. Antiviral Res 141 48-61 PMID:28192094

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Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes moléculaires de la réplication des virus émergents par la caractérisation des activités enzymatiques et l’analyse structurale des protéines formant le complexe de réplication/transcription. Ces études sont un préalable au développement d’inhibiteurs spécifiques de ces enzymes et devraient permettre le développement de nouvelles stratégies antivirales.

Les virus à génome ARN sont régulièrement associés à l’émergence de maladies infectieuses. Parmi les plus connues, les épidémies liées au virus Ebola, au SARS et MERS Coronavirus, au virus du Chikungunya ou le virus de la Dengue illustrent des problèmes de santé publique générés à l’échelle mondiale. L’équipe « Réplicases Virales : structure, mécanisme et drug–design » s’intéresse à l’ensemble des enzymes de virus émergents impliquées dans la réplication de leur génome et à la synthèse (transcription) de leurs ARN messagers. Ces enzymes sont le plus souvent associées au sein d’un complexe de réplication/transcription (RTC). Nos études portent non seulement sur les polymérases virales qui coordonnent la réplication virale, mais également sur les enzymes impliquées dans des mécanismes de modifications des ARNs (coiffage, édition, correction ...) ou encore sur les protéines impliquées dans la régulation de la réplication. Au delà de l’analyse restreinte au complexe réplicatif, nous nous nous intéressons également à l’interférence entre cette machinerie enzymatique avec les mécanismes de l’immunité innée de la cellule. Les enzymes de la réplication sont donc à double titre des cibles antivirales privilégiées et la compréhension de leur mode de fonctionnement participe à la conception de molécules à haut potentiel antiviral. Pour soutenir ces projets de recherche, le laboratoire s’appuie sur la plateforme de criblage d’inhibiteurs (PCML) et sur une banque de protéines virales recombinantes.