Réplicases Virales : Structure Mécanisme et Drug-Design

Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes moléculaires de la réplication des virus émergents par la caractérisation des activités enzymatiques et l’analyse structurale des protéines formant le complexe de réplication/transcription. Ces études sont un préalable au développement d’inhibiteurs spécifiques de ces enzymes et devraient permettre le développement de nouvelles stratégies antivirales.

Les virus à génome ARN sont régulièrement associés à l’émergence de maladies infectieuses. Parmi les plus connues, les épidémies liées aux Bunyavirales (LCMV, Lassa, Vallée du Rift…), au Filovirus (Ebola), aux Nidovirales (Coronavirus), aux Flavivirus ( Chikungunya ou le virus de la Dengue) et aux maladies chroniques (HIV, HCV, HBV, HEV) illustrent des problèmes de santé publique générés à l’échelle mondiale.

L’équipe multidisciplinaire « Réplicases Virales : structure, mécanisme et drug–design » s’intéresse à l’ensemble des enzymes de virus émergents impliquées dans la réplication de leur génome et à la synthèse (transcription) de leurs ARN messagers. Ces enzymes sont le plus souvent associées au sein d’un complexe de réplication/transcription (RTC). Nos études portent non seulement sur les polymérases virales qui coordonnent la réplication virale, mais également sur les enzymes impliquées dans des mécanismes de modifications des ARNs (coiffage, édition, correction …) ou encore sur les protéines impliquées dans la régulation de la réplication.

Au delà de l’analyse restreinte au complexe réplicatif, nous nous nous intéressons également à l’interférence entre cette machinerie enzymatique avec les mécanismes de l’immunité innée de la cellule. Les enzymes de la réplication sont donc à double titre des cibles antivirales privilégiées et la compréhension de leur mode de fonctionnement participe à la conception de molécules à haut potentiel antiviral. Pour soutenir ces projets de recherche, le laboratoire s’appuie sur la plateforme de criblage d’inhibiteurs (PCML) et sur une banque de protéines virales recombinantes.

Etude des ARN polymérases ARN-dépendantes

L’étude des polymérases constitue naturellement une des thématiques de recherche importante du laboratoire (HIV, HCV, dengue, West Nile, SARS, BVDV, Coxsackie virus). Nous disposons des outils permettant de suivre leur activité enzymatique. Nos travaux ont notamment permis ces dernières années de résoudre la structure de plusieurs enzymes, de déterminer des mécanismes de fonctionnement, et d’identifier les partenaires actifs dans les complexes multi-protéiques. Nous avons également développé des inhibiteurs originaux et étudié les mécanismes de résistance vis à vis de ces antiviraux.